作者：哲武子卿

近日，Cornea杂志刊登发表了德国Novaliq GmbH公司参与完成的环孢素A无水滴眼液CyclASol 0.1%治疗干眼症的一项2b/3期临床试验的积极结果。

另有数据显示，恒瑞制药于2019年底从Novaliq公司获得了CyclASol 0.1%中国地区的开发权，并于2020年底启动了本品的临床申报（研发代号：SHR8058）。

本文以此为契机，对Pubmed数据库中检索到的近三年内发表的新型干眼症治疗药物的临床试验进行了梳理，并对重点品种进行了扩展检索与评价。

PART1 检索与分析方法

数据库：Pubmed

检索式：(("DRY EYES"[Title/Abstract] OR "DRY EYE"[Title/Abstract] OR "EYE DRYNESS"[Title/Abstract]) AND (RANDOMLY[Title/Abstract] OR RANDMISED[Title/Abstract] OR RANDOMIZED[Title/Abstract])) AND (PHASE[Title/Abstract])

纳入标准：药物干预的临床试验或其二次分析（如pooled分析、post-hoc分析与meta 分析等）；发表时间≥2018年。

PART2 临床试验梳理与重点品种简介

01 环孢素类眼科药物

1. 环孢素A无水滴眼液CyclASol

John D Sheppard et al.^[1]在328名干眼症患者中开展的一项为期12周的2b/3期多中心、随机化、验证性、双盲、安慰剂对照试验结果显示，CyclASol 0.1%就第4周的总角膜荧光染色得分这一主要终点而言优于赋形剂对照(Δ -0.8; 95% CI： -1.3 to -0.4; P=0.0002)。这一差异在试验的第二周后即达到统计学显著性水平，且一直保持至试验结束时。该试验的次要终点（OSDI，眼表疾病指数）未达统计学显著性(P=0.2634)。然而治疗4周后，CyclASol 0.1% 对眼部干燥的改善效果统计学显著性地优于赋形剂对照 (Δ -4.783; 95% CI： -9.129 to -0.438; P=0.0311)。

David L Wirta et al^[2]在207名干眼症患者中开展的一项为期16周的2期多中心、随机化安慰剂对照的双盲试验结果显示，在为期16周的治疗过程中，CyclASo与赋形剂对照及Restasis相比，均可持续降低角膜与结膜染色，而且第14天即可起效。混合效应的模型分析结果显示，CyclASol对总角膜染色、中心角膜染色与结膜染色的改善效果均统计学显著性地优于赋形剂对照，而且对OSDI的改善效果也统计学显著性地优于赋形剂对照。各治疗组均少有眼部不良反应的发生。

另据Novaliq公司于2021年8月中旬发布的公告，CyclASol是该公司采用其EyeSol专利技术开发的一种无水滴眼液，除了已经公布结果的这项ESSENCE-1试验，另一项代号为ESSENCE-2的3期随机化安慰剂对照双盲试验也于8月中旬完成了834名受试者的招募，有望于今年第4季度获得试验结果。

2. 环孢素眼用凝胶（CyclAGel）

Wen-Yan Peng et al^[3]在240名干眼症患者中开展的一项为期12周的2期探索性、多中心、单盲、随机化、阳性对照试验结果显示，在为期12周的治疗过程中，CyclAGel能持续改善眼部干燥等分、角膜荧光素染色、泪膜破裂时间与Schirmer试验得分，但对基线进行校正后，CyclAGel与Restasis的组间差异无统计学显著性，而且全分析集的结果与符合方案集一致。此外，每个CyclAGel治疗组 (0.05%/QD, 0.05%/BID, and 0.1%/QD)的效果优于Restasis ，其中，以CyclAGel 0.05%/QD的效果最为显著。各组治疗过程中均少有眼部不良反应的发生，且未见严重的药物相关不良反应。

该项试验由中山大学中山眼科中心国家重点眼科实验室牵头，北京医院、河南眼科医院等多家国内机构参与，但无企业研究人员参与其中。也未检索与环孢素眼用凝胶相关的其他临床试验或商业化信息。

3. 环孢素A/海藻糖复方滴眼液

Jeongah Shin et al.^[4]在中至重度干眼症患者中开展的一项为期12周的2期 多中心、随机化、双盲、平行、安慰剂对照试验结果显示，HU00701 (0.01% 环孢素A + 3% 海藻糖), HU007 (0.02% 环孢素 A + 3% 海藻糖)均具有良好的安全性，HU007可有效地降低中至重度干眼症患者的角膜染色评分。就全分析集而言，HU00701 (0.01% 环孢素A + 3% 海藻糖)、HU007 (0.02% 环孢素 A + 3% 海藻糖)与对照组的角膜染色评分从基线到治疗12周时的变化情况（主要终点）无统计学显著性的组间差异，治疗12周后仅角膜破裂时间在安慰剂对照组与HU00701之间的组差异具有统计学显著性。共15名患者报道了20次不良反应，但其发生率无统计学显著性的组间差异。试验室检测、生命体征与体验结果在整个研究过程中未见显著变化。

该项试验的研究人员均来自于韩国的研究机构，暂未检索到与受试药物商业化有关的信息。

4. 环孢素0.05%纳米乳（CN）

Chang Hyun Park et al.^[5]在干眼症患者中开展的一项为期12周的4期多中心、随机化、单盲、活性药物对照平行组试验结果显示，环孢素0.05%纳米乳（CN）与环孢素0.05%乳剂（CE）及地夸磷索治疗组治疗12周后角结膜染色相对于基线均有统计学显著性，变化值依次为-6.60、-5.28与-6.63，证实了CN与CE相比的非劣性 (95% CI： -0.15 to 2.80, Δ>-2.88)。治疗12周后的组间比较结果显示，CN组的结膜染色评分降低幅度显著高于CE组。而CN组与地夸磷索的组间比较结果显示，CN组的泪膜破裂时间与Schirmer试验结果均有持续而统计学显著性的改善，而地夸磷索组泪膜破裂时间在第12周才出现统计学显著性的改善，Schirmer试验结果仅在第4周出现较为短期的改善。

该项试验所用的环孢素0.05%纳米乳已在韩国上市，商品名为Cyporin N（Taejoon, Seoul, Korea）。

5. 环孢素0.09%纳米滴眼液（OTX-101）

Melissa Toyos et al^[6]在干眼症患者中开展的一项为期84天的2b/3期随机、双盲试验的汇总分析结果显示，治疗84天后，OTX-101与赋形剂对照组内Schirmer试验结果较基线的变化值≥10mm的受试者人数（比例）分别为30 (22.6%)与12 (10.6%, P=.0168)，平均变化值分别为5.5 ± 8.0与3.6±6.0 mm ( P=.0405)。治疗过程中观察到的不良反应大都为轻度，而且无需进行治疗。

John Sheppard et al.^[7]在745名角结膜干燥症患者中开展的一项为期12周的3期 随机、双盲、安慰剂对照试验（+为期1年的开放标签扩展试验）结果显示，治疗12周后，OTX-101治疗组与赋形剂对照组内Schirmer试验得分相对于基线的变化值≥10mm受试者人数（比例）分别为76 (20.5%)与42 (11.3%) (P=0.0005)。而且，OTX-101对结膜染色评分的改善效果显著优于赋形剂对照， (相对基线的变化值的最小二乘平均值分别为 -1.65 [0.12]与-1.12 [0.12], P=0.0013)，且者中心角膜澄清的受试者所占比例也统计学显著性地高于后者(222 [64.0%] vs. 199 [55.3%], P=0.0179)。随后为期1年的安全性扩展试验中，大部分不良反应均呈轻度，其中，给药部分疼痛为最常见的不良反应(17 [13.2%] vs. 42 [32.6%])。视力检查、眼内压检查、裂隙灯检与眼底检查均未见安全性问题。

Damien F Goldberg et al.^[8]在744名干眼症患者中开展的一项为期84天的3期随机化、多中心、安慰剂对照、双盲试验结果显示，治疗84天后，OTX-101组内Schirmer试验得分相对于基线的上升值≥10mm的受试者显著高于安慰剂对照组(16.6% vs9.2%; P < 0.001)。OTX-101组相对于安慰剂对照组的角膜染色 (第28、56与84天)与结膜染色 (第56与84天)均有显著改善。OTX-101与安慰剂对照组的整体症状得分相对于基线均有显著降低（降低约30%），但未见显著的组间差异。OTX-101 0.09%具有良好的安全性与耐受性，治疗过程中发生的不良反应均呈轻度。

此前，OTX-101已于2018年8月获FDA批准商品名，Cequa，持证商为Sun Pharmaceuticals。

6. 环孢素0.05%眼用乳剂（CsA OE）

Di Chen et al.^[9]在240名中至重度中国干眼症患者中开展的一项为期3个月的3期多中心、随机化、双盲、安慰剂对照结果显示，各随访时间点CsA OE的总有效率均统计学显著性地优于赋形剂对照，其中治疗3个月后两组的总有效率分别为 70.6% 与27.8%。CsA OE组的干眼症状与OSDI分别从第28天与第7天开始可见显著改善 (P均 < .05)。第56天与第84天CsA OE 组的OSDI均显著优于安慰剂对照 (P=.0061，<.001)。CsA OE 组与安慰剂对照组的药物相关性不良反应分别为5%与2.5% (P=.4061)，其中以眼部疼痛最为常见，且均呈轻至重度，而视力、眼内压或生命体征均未见有害的影响。

虽然该项试验所用的受试药物与Restasis同为环孢素0.05%眼用乳剂，但无公开数据表明有制药企业参与或资助了该项试验。

7. 0.1%环孢素阳离子眼用乳剂（CsA CE）

Andrea Leonardi et al.^[10]对纳入总共734名中至重度干眼症患者、为期6个月的3期临床试验进行的汇总分析结果发现，接受 CsA CE治疗的总人群、重度干眼症患者与合并重度干眼症患者的Sjogren氏综合征患者成为CFS-OSDI应答者的可能性显著高于接受赋形剂干预的受试者，其OR值依次为OR 1.66( 95% CI：1.11~2.50; P=0.015)、1.80 (95CI：1.04~ 3.19; P=0.038)与3.37 (95CI：1.20~11.19; P=0.030)。但就Sjogren综合征的总人群而言，组间差异无统计学显著性 (OR 1.77，95% CI 0.89~3.66; P=0.109)。此外，与赋形剂相比，CsA CE还能在治疗的第6个月显著降低中位人白细胞抗原-DR表达量 (P=0.002)。

本试验所用的活性受试物即为参天制药的Ikervis。

02 鼻腔给药的伐兰克林

Jeffrey Nau et al.^[11]在健康志愿者中开展的为期15的天1期随机化、开放标签、单中心、双向交叉试验结果显示，伐兰克林0.12mg鼻喷雾剂单剂量给药后的全身暴露水平峰值（平均血浆Cmax）为0.34 ng/mL，其中位达峰时间Tmax为2.0h。相比之下，伐兰克林1 mg单剂量口服给药的上述两个参数值分别为4.63 ng/mL与3.0 h。伐兰克林0.12mg鼻喷雾剂单剂量给药后的暴露水平 (Cmax) 与总暴露水平 (AUC0-∞) 分别相当于1mg口服给药的7.0%与7.5%。

另据该临床试验第一作者单位Oyster Point Pharma, Inc.所披露的信息，该公司开发的用于治疗干眼症的伐兰克林鼻喷雾剂已经完成3期临床，其NDA审评正在进行中，预期的PDUFA为2021年10月中旬。

03 玻璃酸钠相关眼科药品

1. 不含防腐剂的玻璃酸钠/硫软骨素滴眼液（SH/CS-PF）

Filiberto García-Félix et al.^[12]在干眼症患者中开展的一项4期多中心、前瞻性、双盲试验结果显示，分别治疗90天后，SH/CS-PF、Systane^® Ultra (PEG/PG)与Systane^® Ultra PF (PEG/PG-PF)组受试者的杯状细胞平均密度分别较基线上升28.4%、21.4%与30.8%，其组间差异无统计学显著性。上述三个干预组内出现0-I级鳞状上皮化生的受试眼所占比例依次为85.5%、87.9%与93.2%)。泪膜破裂时间(依次较基线延长1.24 ± 2.3s、1.27 ± 2.4s与1.39 ± 2.3s)、OSDI得分 (依次较基线下降-8.81 ± 8.6、-7.95 ± 9.2与-8.78 ± 9.8)与Schirmer试验结果（依次较基线上升1.38 ± 4.9、1.50 ± 4.7与2.63 ± 5.9）亦见有相似的改善，但未观统计学显著性的组间差异。各组均未见显著的安全性或耐受性问题。

该项试验所用SH/CS-PF是由墨西哥Laboratorios Sophia公司提供的Humylub^® Ofteno PF。

2. 玻璃酸钠/海藻糖滴眼液

Serge Doan et al.^[13]在105名中至重度干眼症患者中开展的一项为期84天的3期随机化、对照、单盲、多中心试验结果显示，治疗84天后，玻璃酸钠/海藻糖组内OSDI<19的受试者所占比例显著高于玻璃酸钠组 (78.8% versus 58.5%; p=.025)。

该项试验获得了法国Laboratoires Théa的资助，该公司正在对海藻糖系列产品进行开发。

04 RASP抑制剂reproxalap

David Clark et al.在300名干眼症患者中开展的一项为期12周的2b期随机化、双盲、安慰剂对照试验^[14]结果显示，在为期12周的治疗过程中，reproxalap对干眼症体征与症状的改善效果呈现出剂量依赖性。其中，最显著的症状性改善见诸于眼部干燥(0.25%, P=.047)，而最显著的客观性改善则见诸于鼻区荧光素染色 (0.25%, P=.030)。0.25% reproxalap组内报告干燥得分为0的受试者人数显著高于安慰剂对照组(P=.012)。基线后第2周的首次访视即可见综合干眼症症状的改善 (0.25%, P < .0001)。安全性指标未见显著改善。

根据Aldeyra公司的公告，Reproxalap用于治疗干眼症的适应证目前的最高临床研究阶段就是2b期，而该药用于治疗过敏性结膜炎的临床开发已经完成一项3期临床试验。该项纳入了318名受试者的平行组、双盲、随机化3期临床试验^[15]结果显示，Reproxalap能有效地缓解过敏性结膜炎患者的眼部瘙痒症状。

Aldeyra公司表示，FDA目前尚未批准可同时用于治疗过敏性结膜炎与干眼症的药物。

05 氯替泼诺0.25%滴眼液（KPI-121 0.25%）

Michael Korenfeld et al^[16]对纳入了2868名干眼症患者的2期、3期临床试验进行的汇总分析发现，给药部分疾病是最常见的不良反应，KPI-121 0.25%治疗组与安慰剂对照组内的发生率分别为5.2%与4.4%。KPI-121 0.25%组其他不良反应的发生率均≤0.8%。KPI-121 0.25%治疗组与安慰剂对照组与糖皮质激素相关的眼内压升高的不良反应发生率较低（0.6% vs 0.2%）。

KPI-121由Kala公司开发，已于2020年10月获FDA批准，商品名为EYSUVIS，且是FDA批准的首个干眼症短期治疗药物。

06 重组人神经生长因子滴眼液（rhNGF）

Marta Sacchetti et al.^[17]在40名中至重度干眼症患者中开展的一项为期28天的2a期前瞻性、开放标签、多剂量试验结果显示，两种剂量的rhNGF均具有良好的安全性与耐受性。共29名受试者至少发生一次不良反应，其中11名受试者至少发生一次药物相关性不良反应。两组干眼症症状与眼表损伤的频率与严重程度均有显著改善，而泪液功能仅在高剂量组可见改善。

07 重组脱氢核糖核酸（DNase）滴眼液

Christine Mun et al.^[18]在泪液缺乏型干眼症患者中开展的一项为期8周的1/2期的安慰剂对照的随机化试验结果显示，DNase治疗组与安慰剂对照组的耐受性及不良反应特征相似，仅DNase治疗组的角膜染色在治疗8周后可见相对于基线的统计学与临床显著性的下降，而且OSDI相对于基线也有显著性的下降（中位下降值为27.3）。

该项试验所用的受试药物即为Genentech的Pulmozyme，Genentech还为该项试验提供了资金支持。

08 非全身性激酶抑制剂TOP1630滴眼液

Mike Taylor et al.^[19]在干眼症患者中开展的一项为期28天的2期 随机化、双盲、平行组试验结果显示，TOP1630具有良好的安全性与耐受性，可且有效地治疗干眼症的体征与症状。治疗过程中，未见严重的不良反应，也未有受试者因为不良反应而撤出。滴眼舒适度评分结果显示，TOP1630具有良好的舒适度，且与安慰剂具有可比性。TOP1630对眼部不适、砂砾感/异物感、最差干眼症症状与眼部疼痛的改善效果优于安慰剂对照，而且对总眼表、总角膜与总结膜荧光素染色的改善效果也优于安慰剂对照。

本品由英国的TopiVert公司进行开发。此外，欧康维视生物医药（上海）有限公司与珠海亿胜生物制药有限公司于7月27日联合提交临床试验申请的OT202滴眼液也是一种酪氨酸激酶抑制剂类干眼症药物。

PART3 小结

本文的分析结果发现，近三年内发表临床试验结果的新型干眼症药物包括：

已经获批上市的眼科药物：环孢素0.05%纳米乳、环孢素0.09%纳米滴眼液（OTX-101）、环孢素0.05%眼用乳剂、不含防腐剂的玻璃酸钠/硫软骨素滴眼液（SH/CS-PF）、氯替泼诺0.25%滴眼液（KPI-121 0.25%）

NDA审评中的眼科药物：鼻腔给药的伐兰克林。

处于3期临床试验阶段的眼科药物：CyclASol、玻璃酸钠/海藻糖滴眼液。

处于2期或更早阶段的临床试验阶段的眼科药物：环孢素眼用凝胶（CyclAGel）、环孢素A/海藻糖复方滴眼液、reproxalap、重组人神经生长因子滴眼液（rhNGF）、重组脱氢核糖核酸（DNase）滴眼液、非全身性激酶抑制剂TOP1630滴眼液。

需要指出的是，由于本文以PUBMED中公布的临床试验为基础与线索，而且对临床试验的类型予以了严格的限制，对于处于临床试验阶段的药物的筛选难免会有所遗漏，还望广大读者不吝补充。

参考文献：

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2.David L Wirta et al. A Clinical Phase II Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Waterfree Cyclosporine Formulation for Treatment of Dry Eye Disease. Clinical Trial Ophthalmology. 2019 Jun;126(6):792-800. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.01.024. Epub 2019 Jan 28.

3.Wen-Yan Peng et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of a Novel Cyclosporine, a Formulation for Dry Eye Disease: A Multicenter Phase II Clinical Study. Clin Ther. 2021 Mar;43(3):613-628. doi:

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4.Jeongah Shin et al. A Randomized, Placebo-Controlled Phase II Clinical Trial of 0.01% or 0.02% Cyclosporin A with 3% Trehalose in Patients with Dry Eye Disease. J Ocul Pharmacol Ther. Jan-Feb 2021;37(1):4-11. doi: 10.1089/jop.2020.0104.

5.Chang Hyun Park et al. Efficacy of Topical Cyclosporine Nanoemulsion 0.05% Compared with Topical Cyclosporine Emulsion 0.05% and Diquafosol 3% in Dry Eye. Korean J Ophthalmol. 2019 Aug;33(4):343-352. doi: 10.3341/kjo.2018.0116.

6.Melissa Toyos et al. The Effect of OTX-101 on Tear Production in Patients with Severe Tear-deficient Dry Eye Disease: A Pooled Analysis of Phase 2b/3 and Phase 3 Studies. Curr Eye Res. 2021 Aug 29;1-5. doi: 10.1080/02713683.2021.1966477. Online ahead of print.

7.John Sheppard et al. Phase 3 Efficacy (Worse-Eye Analysis) and Long-Term Safety Evaluation of OTX-101 in Patients with Keratoconjunctivitis Sicca.Clinical Trial Clin Ophthalmol. 2021 Jan 12;15:129-140. doi: 10.2147/OPTH.S279364. eCollection 2021.

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